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Sep 22, 2023

Traitement manuel aseptique Le dernier recours ou la meilleure approche

Par Brendan Fay, IPS - Integrated Project Services, LLC Une partie de Aseptic

Par Brendan Fay, IPS - Integrated Project Services, LLC

Fait partie de la série Trucs et astuces pour le traitement aseptique

Il existe de nombreuses applications de fabrication pharmaceutique où les petites tailles de lots sont courantes : produits pharmaceutiques spécialisés, médicaments de grande valeur, thérapie génique, thérapie cellulaire, préparation, extraits allergéniques, etc. Il existe également un besoin croissant de capacités et de techniques de remplissage aseptique efficaces à mesure que l'industrie biotechnologique et ses thérapies innovantes élargissent leur champ d'action à partir des thérapies cellulaires et des technologies CRISPR. L'augmentation du nombre d'essais de phase 1 et de phase 2 où seuls 50 à 100 patients sont traités aggrave considérablement la situation. Dans le passé, les offres d'équipement standard des fournisseurs comprenaient des lignes de remplissage automatisées avec des sorties de 50 conteneurs ou plus par minute. Cependant, des complications sont survenues lorsque la taille totale du lot (1 000, 100 ou même 10 pièces au total) était trop petite pour justifier une ligne de remplissage automatisée. Comme les demandes de traitement ont changé, de nombreux fournisseurs proposent désormais des équipements pour le traitement de lots de petite taille.

Les lignes de remplissage automatisées excellent dans la production efficace de gros volumes de produits de qualité. Le compromis pour cette efficacité et ce rendement élevé est la rigidité et le coût en capital élevé. Les routines opérationnelles sur une ligne de remplissage automatisée consistent en de longs temps de changement en raison de leur grande taille, de mécanismes compliqués et de nombreuses pièces de rechange. Ceci est suivi d'un dégagement et d'un nettoyage de la ligne qui prennent du temps, ainsi que d'une désinfection RABS ou d'un revirement de l'isolateur pour préparer le prochain lot.

Une règle empirique courante pour la conception d'une ligne de remplissage est un objectif d'utilisation de 80 %. Cela prend en compte le remplissage du produit (PF) et le changement de ligne de remplissage, qui comprend la surveillance environnementale post-remplissage (EM), le dégagement de la ligne (LC), la panne de la machine (MB), l'essuyage de la ligne (LWD), le changement de format des pièces (CFP), l'essuyage final de la ligne (FLWD) et le redressement de l'isolateur (ITA).

Dans un scénario de petite taille de lot ou de faible rendement, de longs temps de changement par rapport à la durée de remplissage du produit entraîneront une mauvaise utilisation de la machine et une économie de remplissage, car la machine doit subir un changement complet entre chaque petit lot. La plupart des entreprises dont les médicaments sont en essais cliniques de phase 1 et de phase 2 utilisent des organisations de fabrication sous contrat (CMO) et encourent des frais disproportionnés pour leurs services. Le traitement aseptique manuel (MAP) est une solution pour ces scénarios.

Bien que l'opérateur joue un rôle central dans cette approche, les cGMP doivent toujours être suivies. Étant donné que la source la plus probable de contamination des produits dans une salle de production provient de l'opérateur, il est essentiel de séparer l'opérateur de l'opération dans la mesure du possible. Comment cela se fait-il si l'opérateur est l'élément central de tout processus aseptique manuel ? Il existe plusieurs options d'équipement qui permettent une technique aseptique améliorée (Figures 1 et 2, ci-dessous).

Figure 1:Système de remplissage de conteneurs AST (L), système de scellement de flacons (C) et système de fermeture de conteneurs (R)

Figure 2 : Machine de remplissage Bausch & Stroebel EDM3611 (L) et capsuleuse HV510 (R)

Les débits typiques d'opérateurs formés pour le MAP sont de 1 à 20 cpm. L'opérateur utiliserait la séquence d'opérations suivante :

L'utilisation d'un flacon fermé prêt à remplir est un processus similaire : le bouchon est percé avec une aiguille non carottée, une quantité précise de produit est distribuée dans le récipient, et le bouchon est refermé avec un faisceau laser.

Étant donné que l'équipement MAP utilise peu de pièces de format, voire aucune, il est très facile de changer de taille et de type de conteneur. Cet équipement peut accueillir des flacons de toutes tailles, ainsi que des cartouches, des sacs IV, des seringues ou même de nouveaux conteneurs de développement. Le traitement aseptique manuel prend également en charge l'utilisation de composants préstérilisés, ce qui réduit encore les coûts d'investissement et l'empreinte de l'installation, car des laveurs de composants coûteux et des fours de dépyrogénation ne sont pas nécessaires.

Le MAP peut être exécuté dans des hottes à flux laminaire (LFH), des enceintes de sécurité biologique (BSC) ou des isolateurs, en fonction de l'application, des caractéristiques du produit, du niveau de protection requis et des contraintes de coût du projet. Un résumé de l'application pour ces enceintes de confinement se trouve dans le tableau 1.

Tableau 1 : Résumé de l'application de l'enceinte de confinement

La recommandation minimale est d'utiliser une hotte à flux laminaire pour effectuer des opérations manuelles de traitement aseptique. Une vitesse d'écoulement d'air vers le bas de 0,36 à 0,45 m/s est nécessaire pour respecter les directives de l'UE, et le système doit être construit pour empêcher les fluctuations de pression dans la salle de remplissage GMP d'affecter l'espace de traitement du LFH. Les LFH sont principalement utilisés pour la protection du produit, ce qui signifie que leur utilisation est limitée aux produits sans risque pour l'opérateur. Le chemin d'écoulement de l'alimentation en air depuis un LFH horizontal (l'air circule de l'arrière vers l'avant) ou vertical (l'air circule de haut en bas, chemin préféré) expose l'opérateur et l'environnement au produit. Le débit d'air d'un LFH interdit son utilisation lorsque la séparation des produits est requise.

"Les BSC sont conçus pour assurer la protection du personnel, de l'environnement et des produits lorsque les pratiques et procédures appropriées sont suivies."1 À mesure que la classification des BSC augmente, le niveau de confinement et de protection de l'opérateur, du produit et de l'environnement augmente. Sur la base de la classification, le confinement BSC peut aller d'un châssis escamotable (classe I) à une enceinte étanche aux gaz (classe III). Une différence supplémentaire entre les LFH et les BSC est le chemin du flux d'air. Les BSC aspirent l'air de la pièce à travers un filtre HEPA et dans l'espace de traitement de l'armoire. Aucun air ne sort de l'armoire en direction de l'opérateur. L'air évacué est filtré par HEPA et est soit recirculé dans la pièce, soit évacué du bâtiment (pour les matériaux puissants, toxiques ou à base de solvants).

Pour améliorer encore l'assurance de la stérilité de l'opération de remplissage aseptique manuelle, les enceintes fermées de sécurité biologique (BSC Classe III) ou les isolateurs VHP modulaires sont des options d'équipement plus avancées à considérer. Ces options garantissent la ségrégation de l'opérateur, car le processus sera effectué à l'intérieur d'une chambre scellée accessible par des ports de gants. Les isolateurs VHP modulaires tels que le SKANFOG® PURE vont encore plus loin et fournissent un cycle de décontamination validé pour la chambre d'opération entre les lots. La mise en œuvre d'une surveillance continue des particules à l'intérieur du LFH, du BSC ou de l'isolateur fournira un avertissement si l'environnement a été compromis et que le produit risque d'être contaminé en raison d'une détérioration imprévue de la qualité de l'air.

Les isolateurs peuvent être prohibitifs pour la plupart des traitements en raison de la rigidité de l'enceinte et des limitations de mouvement. Cependant, les isolateurs minimisent le risque global de traitement du produit et maximisent la protection de l'opérateur. La conception de l'isolateur permet un placement dans des classifications de zone inférieures (grade C ou grade D), tandis que les LFH et les BSC de classe I et II nécessitent un fond de salle de grade B.

Figure 3:Hotte à flux laminaire ou "module" d'enceinte de sécurité biologique avec équipement de remplissage et de bouchage

Il y a plusieurs implications pour les installations associées à un tel équipement. L'équipement de remplissage et de fermeture des conteneurs au sein d'un LFH ou d'un BSC crée un "module" polyvalent (Figure 3, ci-dessus). Le module permet à plusieurs LFH ou BSC d'être situés dans une seule suite de remplissage (Figure 4, ci-dessous).

La méthodologie et les techniques d'opérations globales recommandées pour le traitement aseptique manuel sont traitées dans le rapport technique 62 de la PDA : Pratiques recommandées pour les processus aseptiques manuels. Une technique d'exploitation importante consiste à s'assurer qu'"un opérateur principal effectue les manipulations aseptiques critiques dans l'environnement de niveau A, et qu'un opérateur secondaire aide à l'introduction/au retrait des éléments de l'environnement de niveau A pour s'assurer que les mains de l'opérateur principal restent dans l'environnement de niveau A à tout moment."2 Cette disposition empêche les mains gantées/en robe d'un opérateur de quitter et de réintégrer l'espace de niveau A à plusieurs reprises, ce qui augmenterait le risque de contamination. Un BSC ou un isolateur de classe III n'implique pas de tels problèmes de traitement car ils sont étanches au gaz et les manipulations sont effectuées à travers des ports de gants.

Illustration 4 :Exemple d'un plan d'étage de traitement aseptique manuel (L) et d'une salle de remplissage (R)

Une fois le conteneur bouché ou fermé, les exigences opérationnelles et environnementales peuvent être assouplies. Cela permet des procédures moins strictes lors de la préparation du conteneur pour l'inspection, l'étiquetage, l'emballage et l'expédition. Les machines d'inspection automatisées sont prohibitives pour la même raison que les machines de remplissage automatisées : coût d'investissement élevé et faible utilisation. Il existe deux options d'inspection potentielles : manuelle et semi-automatisée (Figure 5, ci-dessous). La sélection de l'un par rapport à l'autre se résume finalement au débit requis.

Illustration 5 :Cabine d'inspection manuelle Bosch MIH-LX (L) et machine d'inspection semi-automatique Seidenader V90 (R)

Lors de la pesée des contraintes opérationnelles et du produit, c'est-à-dire la taille du lot, le débit des conteneurs, le coût unitaire, l'utilisation de l'équipement, l'empreinte de l'installation et le coût par pied carré, il est important de considérer toutes les options disponibles pour fournir l'approche de traitement la plus efficace pour le fabricant du produit et, surtout, le produit de la meilleure qualité pour les patients. Beaucoup peuvent considérer le traitement aseptique manuel comme un dernier recours, mais dans plusieurs circonstances, cela peut être la meilleure approche.

Les références:

A propos de l'auteur:

Brendan Fay est ingénieur de processus chez Integrated Project Services, LLC. Il a sept ans d'expérience dans la fabrication, l'ingénierie et la conformité des produits pharmaceutiques, de la biotechnologie et des dispositifs médicaux. Il a un BS en génie chimique de l'Université de Notre Dame.

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