Blog

Nov 20, 2023

Approche d'apprentissage automatique interprétable pour les neurones

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 5567 (2023) Citer cet article

861 accès

2 Altmétrique

Détails des métriques

La complexité du cortex cérébral sous-tend sa fonction et nous distingue en tant qu'êtres humains. Ici, nous présentons une méthodologie de science des données véridiques fondée sur des principes pour l'histologie quantitative qui déplace l'attention des enquêtes au niveau de l'image vers les représentations au niveau des neurones des régions corticales, avec les neurones de l'image comme sujet d'étude, plutôt que le contenu de l'image par pixel. Notre méthodologie repose sur la segmentation automatique des neurones sur des sections histologiques entières et sur un vaste ensemble de caractéristiques techniques, qui reflètent le phénotype neuronal des neurones individuels et les propriétés des voisinages des neurones. Les représentations au niveau des neurones sont utilisées dans un pipeline d'apprentissage automatique interprétable pour mapper le phénotype aux couches corticales. Pour valider notre approche, nous avons créé un ensemble de données unique de couches corticales annotées manuellement par trois experts en neuroanatomie et histologie. La méthodologie présentée offre une grande interprétabilité des résultats, fournissant une compréhension plus approfondie de l'organisation du cortex humain, ce qui peut aider à formuler de nouvelles hypothèses scientifiques, ainsi qu'à faire face à l'incertitude systématique des données et des prédictions de modèles.

Le cortex cérébral humain est une structure complexe hautement organisée composée de milliards de neurones. L'une des caractéristiques les plus importantes du cortex cérébral humain sont les couches corticales - des structures laminaires parallèles à la surface de l'hémisphère cérébral et superposées les unes aux autres. Cette structure en couches est causée par des variations de densité cellulaire, de taille et de forme de neurones, spécifiques à chaque couche corticale. L'ensemble du cortex cérébral peut être subdivisé, en fonction du nombre de couches, en un néocortex à six couches (ou isocortex) et un allocortex qui peut en outre être subdivisé en un paléocortex à deux couches, un archicortex à trois couches et généralement un mésocortex à cinq couches. Aujourd'hui, la classification des couches néocorticales la plus utilisée est celle basée sur le concept développé par Korbinian Brodmann au début du XXe siècle1. Dans cette classification, le néocortex est composé de six couches différenciées par des caractéristiques neuronales telles que le type, le nombre, la taille, la forme, la densité des neurones, etc. Dans son travail fondateur, Brodmann a également résumé les travaux antérieurs effectués sur la composition du néocortex montrant que dans le néocortex générique, les chercheurs différaient considérablement dans la description du nombre de couches allant de quatre à sept. Ainsi, nous pouvons en déduire que les couches corticales, bien que des caractéristiques biologiques du cortex cérébral, sont délimitées par des critères arbitraires développés par des observateurs humains. De plus, la composition, la taille et le nombre de couches ne sont pas constants dans tout le cortex cérébral. Sur la base des variations de ces caractéristiques cytoarchitectoniques, le cortex cérébral peut être divisé en zones corticales cytoarchitectoniques plus petites. Au début du XXe siècle, des chercheurs dans le domaine de la cytoarchitectonique (c'est-à-dire l'étude du plan de construction cortical) ont développé plusieurs cartes cytoarchitectoniques qui divisaient le cortex cérébral en unités structurelles plus petites, deux des plus influentes étant l'une développée par Brodmann1,2 et l'autre par von Economo et Koskinas3. Pour chaque zone cytoarchitectonique, un ensemble clair de caractéristiques peut être défini qui les distingue des autres zones. Cependant, les frontières entre deux zones ne sont pas toujours nettes, mais sont plutôt une zone de transition avec des changements progressifs de l'une à l'autre. Dans ces parties en transition, il est souvent difficile pour l'observateur humain de délimiter avec précision et cohérence à la fois les zones corticales et les laminas à l'intérieur des zones. L'intérêt pour l'analyse de ces structures est motivé par la preuve de la relation entre les caractéristiques de la structure cytoarchitectonique et les fonctions corticales. Aujourd'hui, on pense que la façon dont les neurones sont distribués dans le cerveau détermine sa fonction. Les subtilités de cette structure fine du cerveau qui sous-tendent sa fonction peuvent être caractérisées en détail en étudiant l'organisation des cellules à travers le cortex4. Cependant, les investigations dans ce domaine sont majoritairement réalisées manuellement, demandent beaucoup de temps aux chercheurs, introduisent un biais dépendant de l'observateur et entravent la reproductibilité de la recherche5. À mesure que la technologie progresse, de plus en plus de données histologiques numérisées deviennent disponibles. Les méthodes assistées par ordinateur fournissent des moyens pour des investigations plus rapides, plus objectives et à plus haut débit des structures corticales grâce au traitement automatisé des coupes histologiques du cortex. Cela permet aux chercheurs de répondre à diverses questions scientifiques en comprenant mieux l'organisation anatomique et fonctionnelle du cerveau, ainsi qu'en observant les modifications subtiles des structures cérébrales causées par les maladies neurologiques et psychiatriques.

Depuis les premières méthodes qui ont introduit l'automatisation dans l'analyse des couches corticales, l'idée centrale était l'échantillonnage de différentes mesures tissulaires le long de lignes transversales tracées manuellement ou semi-automatiquement à travers le cortex, perpendiculaires à la structure laminaire et couvrant toute la largeur du cortex6,7,8,9. Une étape importante a été le développement de l'indice de niveau de gris (GLI)10, une méthode qui mesure les fractions surfaciques des corps cellulaires sombres à travers le cortex, produisant différents profils de densité de neurones en fonction de l'emplacement d'intérêt et identifie les positions au niveau du ruban cortical où les caractéristiques cytoarchitectoniques changent11. Des blocs de profils adjacents peuvent être représentés par des vecteurs de caractéristiques et comparés entre des zones du cortex. Les caractéristiques du profil ont été utilisées pour l'estimation du nombre de cellules entre les zones corticales, fournissant des informations réalistes sur la densité des neurones12. Des niveaux d'automatisation plus élevés ont permis une analyse plus rapide d'ensembles de données plus volumineux. Le BigBrain est un atlas numérique 3D haute résolution de l'ensemble du cerveau humain, fournissant d'énormes quantités de données histologiques haute résolution pour les études neuroanatomiques13. Les profils GLI ont été combinés avec des méthodes d'apprentissage automatique pour créer une segmentation laminaire sur l'ensemble de données BigBrain, créant des parcellisations dans de grandes zones cérébrales14,15. Les couches corticales ont également été segmentées à l'aide de réseaux de neurones convolutionnels16, et une comparaison avec l'approche GLI est donnée17. Le premier article qui utilise les caractéristiques et les statistiques de neurones individuels est paru en 2017, où les auteurs ont utilisé la segmentation automatique des cellules dans le cerveau de la souris et analysé les statistiques de forme cellulaire sans modèles d'apprentissage automatique18. En 2018, la première approche qui n'utilise pas de profils à travers le cortex a été proposée19. Une approche combinée d'apprentissage automatique non supervisé et supervisé a été utilisée sur un ensemble de données d'images microscopiques à 2 photons du cortex de rat. On peut observer la transition vers l'automatisation, l'analyse d'ensembles de données plus volumineux et l'utilisation de méthodes d'apprentissage automatique dans le domaine qui était jusqu'à récemment dominé par l'utilisation de techniques de traitement d'image classiques qui utilisent divers filtrages, transformations de pixels à l'échelle de l'image, seuillage et opérations similaires.

Les méthodes basées sur l'apprentissage automatique s'appuient sur un ensemble de données de formation pour développer leurs capacités prédictives, ce qui leur permet de généraliser et de faire des prédictions sur des données invisibles. Dans ce contexte, les données invisibles font référence à des portions de tissu qui n'ont pas été manuellement délimitées ou étiquetées par des chercheurs humains. Dans l'apprentissage automatique, une telle approche est connue sous le nom d'apprentissage supervisé, parfois également appelée modélisation prédictive. Disposer de données d'apprentissage adéquates est essentiel pour développer des modèles réussis, et les étiquettes humaines sont considérées comme l'étalon-or. Cependant, au fil des ans, l'impact du biais humain dans la parcellisation du cerveau a été de plus en plus reconnu et de nombreuses méthodes ont cherché à surmonter ce problème en développant des mesures quantitatives objectives et en utilisant des statistiques pour distinguer les différentes couches et zones du cerveau20. Dans un article récent21, les auteurs utilisent des estimations de densité neuronale pour déduire la connectivité neuronale locale tout en abordant le problème du biais humain dans la segmentation manuelle des couches corticales et utilisent une approche de regroupement non supervisée pour identifier et représenter la structure laminaire. Un aspect important à considérer dans l'analyse des images du cerveau humain, ou des images biomédicales en général, est de savoir dans quelle mesure les systèmes automatisés doivent recréer le travail des enquêteurs humains. Les systèmes de vision par ordinateur peuvent donner accès à des contenus d'image sous-jacents qui ne sont pas visibles, traiter chaque image de la même manière et fournir une automatisation partielle ou complète du processus22, en particulier en ce qui concerne les quantités massives de données haute résolution et multimodales récemment disponibles, bien au-delà des capacités de tout type d'analyse manuelle. De tels systèmes peuvent dériver et analyser des informations anatomiques et biologiquement significatives détaillées à grande échelle et révéler des principes de structuration actuellement négligés et fournir une compréhension plus approfondie de la structure laminaire. Cela suggère qu'il est nécessaire d'aller au-delà des limites de la parcellisation créée manuellement dans les atlas conventionnels vers une analyse basée sur les données. Idéalement, une représentation d'une coupe histologique qui contiendrait des informations pour permettre une classification ou une parcellisation objective et non supervisée des couches et même révéler la sous-couche aiderait à résoudre de nombreux problèmes sans réponse dans l'étude de l'anatomie et de la physiologie du cerveau.

Dans cet article, nous émettons l'hypothèse que les méthodes actuelles n'offrent pas de telles capacités en raison de leur incapacité à capturer des caractéristiques cytoarchitectoniques subtiles. Par conséquent, ils expriment une faible explicabilité et interprétabilité de leurs résultats. Les méthodes basées sur la profondeur qui fonctionnent sur des fenêtres enjambées à travers l'image peuvent fournir des parcellations convaincantes, mais nous ne pouvons pas demander quelles caractéristiques des tissus conduisent à ces résultats. Ici, nous étudions la possibilité de développer un phénotypage neuronal23 qui capture les détails cytoarchitectoniques et peut être utilisé pour l'inférence sur la structure du cerveau en utilisant uniquement des informations sur les tissus locaux au niveau cellulaire. La facilité d'utilisation de cette approche est démontrée par la tâche de distinguer les couches corticales en classant chaque neurone dans les six couches corticales et la matière blanche à l'aide d'une méthode d'apprentissage automatique supervisée. La méthode utilise la caractérisation du phénotype comme entrée et prédit la couche du neurone individuel, offrant nativement un haut niveau d'interprétabilité. Nous démontrons également la capacité humaine à distinguer les couches corticales et explorons comment les méthodes basées sur l'apprentissage peuvent se généraliser à partir de telles étiquettes bruyantes. Le cadre développé offre la possibilité d'étudier quelles caractéristiques neuronales sont caractéristiques de différentes zones et présente une perspective pour de futures investigations dans le domaine de la cytoarchitectonique.

Les données histologiques ont été obtenues auprès de la Zagreb Neuroembryological Collection24. Les échantillons utilisés dans cette étude ont été prélevés sur le cortex préfrontal de deux cerveaux (cerveau 1 femme de 55 ans, délai post-mortem 24h ; cerveau 2 âge non disponible ; homme, délai post-mortem 4h). Des sections ont été prélevées sur la partie dorsale et ventrale de l'isocortex homotypique typique à six couches du cortex préfrontal3,4. Les cerveaux ont été fixés dans \(4\%\) PFA pendant deux semaines. Après l'échantillonnage, les coupes ont été déshydratées à travers une série d'éthanol et incluses dans de la paraffine. Les sections ont été coupées à l'aide d'un microtome rotatif à des épaisseurs de \(10\;\upmu \hbox {m}\) et \(20\;\upmu \hbox {m}\). Le tissu a été coloré en utilisant la méthode d'immunohistochimie NeuN selon le protocole standard25. NeuN est une protéine nucléaire de liaison à l'ARN, dérivée du gène RBFOX3, qui régule l'épissage alternatif dans les neurones et est exprimée explicitement dans tous les neurones des échantillons de tissus utilisés. Dans les expériences, des sections \(10\;\upmu \hbox {m}\) et \(20\;\upmu \hbox {m}\) ont été utilisées afin de tester si l'épaisseur des tissus aurait un impact sur les résultats. Les coupes histologiques ont été numérisées à l'aide du scanner Hamamatsu Nanozoomer 2.0 (Hamamatsu Photonics, Japon) à un grossissement de 40x, correspondant à une résolution de \(0,226\mu \hbox {m/pixel}\). Les exemples de coupes histologiques de la figure 1 montrent une morphologie neuronale et une distribution cellulaire variables à travers les couches corticales. Des expériences informatiques ont été réalisées à l'aide de scripts personnalisés écrits en Python 3.8 et de bibliothèques standard accessibles au public.

Tranches histologiques colorées avec la méthode d'immunohistochimie NeuN montrant une morphologie neuronale variable et une distribution cellulaire à travers les couches du cortex. L'image de gauche est prise de la partie dorsolatérale du cortex préfrontal (épaisseur \(10\;\upmu \hbox {m}\)) et l'image de droite est prise de la partie orbitale du cortex préfrontal (épaisseur \(20\;\upmu \hbox {m}\)). Barre d'échelle \(100\;\upmu \hbox {m}\).

Dans la délimitation manuelle, la densité et la taille des neurones sont les caractérisations les plus importantes de la structure laminaire. Sur la base des descriptions anatomiques et des estimations de la densité du noyau, trois populations de densités similaires sont supposées (couches II et IV comme denses, couches III, V et VI comme moyennes, et couche I et matière blanche comme clairsemées), deux populations de tailles similaires (couches III, V et VI contenant en moyenne des neurones plus gros, et couches I, II, IV et matière blanche contenant en moyenne des neurones plus petits). En traçant un histogramme des densités et des tailles de neurones, on peut observer que les caractéristiques expriment une distribution multimodale, qui peut être séparée en utilisant la minimisation de la variance intraclasse26. La figure 2 montre une visualisation de la séparation des populations de neurones à travers la section histologique, révélant la structure laminaire. Contrairement à l'approche classique basée sur les pixels de la segmentation de la couche corticale, nous avons utilisé des descripteurs de tissus au niveau des neurones pour caractériser et examiner les propriétés sous-jacentes des tissus. Nous développons plusieurs classes de caractéristiques qui décrivent chaque neurone dans le tissu et utilisons un modèle d'apprentissage automatique pour déterminer la couche de neurones individuels. En classant tous les neurones du tissu, on obtient la parcellisation de la structure laminaire. À la connaissance des auteurs, il s'agit de la première approche ascendante dans l'analyse de la cytoarchitectonique cérébrale qui se construit à partir du niveau cellulaire et déduit des structures plus grandes basées sur les caractéristiques morphologiques et texturales des neurones individuels. Ici, nous discutons du développement de ces fonctionnalités, ainsi que de la justification des choix effectués lors de leur développement et de leur sélection.

La première étape pour obtenir la caractérisation des neurones est la segmentation des neurones du tissu de fond. Les segmentations ont été obtenues à l'aide de méthodes automatisées27,28 qui utilisent des bassins versants guidés en niveaux de gris sur des images diffusées de manière anisotrope pour séparer les neurones, plutôt que des cartes de distance souvent utilisées obtenues à partir du seuil de niveau de gris, fournissant une image binaire de zones de neurones segmentées et non superposées. Comme l'objectif ici est de créer des résultats cohérents à travers le tissu, d'autres méthodes de segmentation peuvent également être utilisées, comme une segmentation d'instance récemment proposée via des propositions de contour29, en particulier pour différentes méthodes de coloration. Cette étape a donné les emplacements et les segmentations des neurones, à partir desquels d'autres caractéristiques neuronales sont développées.

Deuxièmement, les segmentations des neurones ont été analysées à l'aide du pipeline d'analyse de particules ImageJ30. Un chevauchement des segmentations binaires et de l'image originale a été réalisé, et la fonction d'analyse des particules d'ImageJ a été utilisée pour produire des mesures des corps des neurones. Il s'agissait de l'aire, du périmètre, de la circularité, de la rondeur et du diamètre de Féret ainsi que de la moyenne, de la médiane, de l'asymétrie et de l'aplatissement des valeurs de gris. Plus de détails sur la mesure des particules peuvent être trouvés dans la documentation d'ImageJ31. Ces caractéristiques constituent la base des investigations en microanatomie cérébrale, car elles sont souvent, mais pas à ce niveau de précision, perçues par l'œil des neuroanatomistes. Par cela, nous obtenons les premières caractéristiques neuronales, qui peuvent être visualisées pour révéler des modèles de leur apparence à travers les couches corticales, comme le montre la Fig. 2. Il convient de noter que les valeurs basées sur l'intensité de l'image n'ont pas été utilisées dans l'analyse ultérieure car il a été conclu que celles-ci n'étaient généralement pas utilisables, car elles peuvent être fortement influencées par une coloration inégale à travers la section et présentent des valeurs différentes pour différentes procédures de coloration. Ces mesures simples ne possèdent pas un pouvoir discriminant pour créer des classifications claires des neurones au sein des couches. Par conséquent, des descripteurs plus riches incorporant des voisinages de neurones ont été calculés, comme décrit ci-dessous.

En visualisant la caractéristique neuronale de base, la zone et la densité locale, la structure laminaire est révélée, car ces caractéristiques présentent des distributions multimodales. Gauche : Trois types de neurones ont été distingués par la densité cellulaire dans leur environnement : très clairsemé (bleu), clairsemé (rouge) et dense (vert). Milieu : neurones plus gros (rouge) et plus petits (vert). À droite : la taille moyenne des neurones voisins est une caractéristique obtenue à partir des deux précédentes : les neurones voisins les plus proches et leurs zones, qui peuvent également être utilisés pour faciliter la prédiction des couches. Ici, les seuils qui séparent les distributions ont été obtenus en minimisant la variance intraclasse26.

Il convient de mentionner que les algorithmes de regroupement basés sur la densité sont souvent utilisés pour segmenter les zones de densités de points similaires32,33,34, qui peuvent être mises en relation avec des couches corticales ayant une densité à peu près uniforme dans chaque couche. Cependant, il semble que la distribution des neurones dans le cortex est telle que leur structure intrinsèque ne peut pas être regroupée par un ensemble unique de paramètres de densité globale, tel qu'utilisé dans les méthodes de regroupement. Néanmoins, ces méthodes ont permis de mieux comprendre certaines propriétés corticales. Des clusters significatifs ont été créés en considérant les neurones dans le rayon entre \(100\;\upmu \hbox {m}\) et \(300\;\upmu \hbox {m}\), contenant entre 300 et 800 neurones. Cela a conduit à la conclusion que la nature changeante de la distribution des neurones dans le cerveau est mieux caractérisée lors de la réalisation de mesures dans cette plage. Cette plage correspond approximativement aussi aux limites biologiques des distances intercouches. Il est important de souligner que bien que le choix d'un rayon prédéfini ou d'un nombre de voisins puisse sembler équivalent, l'analyse des plus proches voisins est préférable à l'approche du rayon fixe. Un rayon prédéfini peut être interprété différemment selon la résolution de l'image. La plage spécifiée autour d'un neurone permet une analyse plus détaillée et précise de la microstructure du tissu dans cette zone spécifique en équilibrant entre l'obtention de suffisamment d'informations pour capturer les propriétés locales des tissus et le fait de ne pas être confondu en s'éloignant trop du neurone vers d'autres couches et en incorporant des informations qui ne se trouvent pas à proximité du neurone et sont donc moins pertinentes pour le phénotype du neurone. De plus, si un nombre maximal fixe de voisins pour chaque neurone est utilisé, des structures de données efficaces telles que kd-trees35,36 peuvent être précalculées. Compte tenu du grand nombre de neurones trouvés dans une coupe histologique, l'efficacité peut être d'une importance critique.

Pour mesurer les propriétés des voisinages des neurones, les k voisins les plus proches ont été considérés, pour \(k \in [50,100,250,500,1000]\). Les distances au ke voisin le plus proche d'un neurone ont été utilisées comme caractéristique, ainsi que leur moyenne, max, min, asymétrie, aplatissement et entropie. Les mesures de base des neurones individuels ont été calculées de la même manière pour produire, par exemple, la surface moyenne des 100 neurones voisins, comme illustré à droite sur la figure 2. Une coque convexe des k-voisins des neurones donne des informations sur la zone autour d'un neurone et un certain nombre de ses voisins et est décrite à l'aide de la surface de la coque, du périmètre, de la distance moyenne la plus proche pour les neurones trouvés dans la coque et de l'écart type des distances les plus proches. La dispersion des neurones peut être quantifiée à l'aide de l'indice du voisin le plus proche (NNI), une mesure qui décrit si les points suivent généralement des modèles subjectifs de distribution régulière, groupée ou aléatoire. Le NNI mesure la distance entre chaque point et l'emplacement de son voisin le plus proche. Toutes les distances des voisins les plus proches sont moyennées, et si la distance moyenne est inférieure à la moyenne d'une distribution aléatoire, la distribution des entités analysées est considérée comme groupée. Si la distance moyenne est supérieure à une distribution aléatoire, les entités sont considérées comme régulièrement dispersées. L'indice est exprimé comme le rapport de la distance moyenne observée divisée par la distance attendue, qui est basée sur une distribution aléatoire avec le même nombre de points couvrant la même surface totale,

Les neurones de toutes les couches à l'exception de la couche I et de la matière blanche tendent davantage vers une distribution uniformément dispersée, en particulier les neurones de la couche IV qui tendent davantage vers une distribution aléatoire.

Selon sa position dans le cortex, un neurone peut être placé plus vers le milieu ou plus vers le bord de sa couche. Le calcul des propriétés de son voisinage peut être confondu en atteignant les couches adjacentes et en utilisant des neurones aux propriétés différentes pour le calcul des statistiques. Pour identifier ce cas, des mesures peuvent être prises uniquement à partir de neurones trouvés dans la plage d'angle ou de tranches. Les caractéristiques mesurées dans plusieurs directions peuvent identifier les neurones frontaliers et les modifications des propriétés neuronales dans différentes directions. Les tranches peuvent être considérées comme des unités de mesure partant d'un seul neurone, chaque unité représentant une population de neurones voisins trouvés dans une direction donnée à partir du neurone central. La relation entre différentes populations au sein d'une zone a été largement étudiée dans le cadre de la diversité biologique des espèces, des paysages et autres37,38. Considérant les neurones d'une tranche comme membres d'une seule espèce, et les k voisins d'un neurone comme la population de toutes les espèces dans leur habitat, les mesures de biodiversité évaluent la relation entre les espèces. Dans ce contexte, le nombre de tranches est le nombre d'espèces différentes, ou richesse, et l'abondance relative des différentes espèces dans une zone comme régularité. Les deux mesures de ce type les plus souvent utilisées sont l'indice de Shannon39 et l'indice de Simpson40. L'indice de Shannon donne une mesure quantitative de l'incertitude dans la prédiction de l'espèce d'un individu choisi au hasard dans la population. L'indice de Simpson mesure la probabilité que les deux individus choisis au hasard (avec remise) dans la population totale soient de la même espèce.

où R est le nombre d'espèces différentes ou, ici, de tranches, et \(p_i\) est la proportion d'espèces du ième type dans la population ou la proportion de neurones dans la ième tranche par rapport au nombre de neurones dans le k-voisinage. Si toutes les tranches ont un nombre égal de neurones, les valeurs de \(p_i\) sont égales à 1/R, et l'indice de Shannon prend la valeur maximale de \(\ln R\). Si les nombres sont inégaux, la moyenne géométrique pondérée des valeurs \(p_i\) est plus grande, ce qui donne à l'indice des valeurs plus petites. L'indice est égal à zéro si les neurones d'une seule tranche sont présents puisqu'il n'y a aucune incertitude dans la prédiction de la tranche dans laquelle ils se trouvent. L'indice donne des informations sur la relation entre le nombre de types et la présence du type dominant. L'abondance proportionnelle moyenne des tranches augmente avec la diminution du nombre de tranches et avec l'abondance croissante de la tranche avec le plus grand nombre de neurones, l'indice obtient de petites valeurs dans les régions de grande diversité comme les neurones aux frontières entre les couches, les couches minces et surtout les neurones de la couche I. L'indice est important dans les zones homogènes comme le milieu de la couche III, où les tranches provenant d'un neurone restent dans la zone de la couche.

Tous les échantillons ont été prélevés lors d'autopsies régulières dans les départements de pathologie de l'Université de Zagreb, École de médecine, approuvés par le Comité d'éthique de l'Université de Zagreb, École de médecine et conformément à la Déclaration d'Helsinki, et le consentement éclairé a été obtenu du plus proche parent.

La distribution des caractéristiques des neurones à travers le cortex donne un aperçu des différents aspects de l'organisation cytoarchitectonique. Cette approche détaillée au niveau des neurones permet une inspection des tissus selon des principes cytoarchitectoniques connus comme, par exemple, la distribution des plus gros neurones. Ceux qui avaient la plus grande surface se trouvaient dans la couche III du cortex et étaient suivis des neurones de la couche V et de la couche VI. Sur les 50 plus gros neurones, \(43 (86\%)\) ont été trouvés dans la couche III, \(5 (10\%)\) dans la couche V et \(2 (4\%)\) dans la couche VI. Sur les 500 plus gros neurones, \(268 (54\%)\) ont été trouvés dans la couche III, \(142 (28\%)\) dans la couche V, \(87 (17\%)\) dans la couche VI et seulement \(3 (1\%)\) dans la couche IV. Cette comparaison confirme que les caractéristiques calculées donnent des résultats significatifs et suivent les observations neuroanatomiques. La visualisation du rapport de la distribution des 500 neurones les plus grands et les plus petits parmi les couches est illustrée à la Fig. 3. La circularité et la rondeur des neurones ont été trouvées les plus faibles dans la couche VI qui est connue pour être constituée de neurones multipolaires avec des dendrites atteignant dans différentes directions. Les variations d'intensité des niveaux de gris ont été exprimées de manière différentielle dans les couches corticales. Les neurones avec les valeurs moyennes en niveaux de gris les plus élevées se trouvaient principalement dans la couche I, montrant une faible consommation de colorant NeuN. Les neurones avec la médiane la plus basse se trouvaient principalement dans la couche VI, dans la couche IV et au milieu de la couche III, parfois appelée couche IIIb. Aucune conclusion n'a été tirée ou la raison trouvée pour les neurones de la couche VI ayant des propriétés d'absorption de NeuN si importantes qui ont entraîné des intensités de niveaux de gris individuelles plus faibles. Il a été démontré que les mesures concernant la forme des neurones telles que la surface, la circularité ou le périmètre fournissent un pouvoir discriminant plus élevé, ce qui n'est pas inattendu puisque les découvertes de la recherche neuroanatomique reposent dans une large mesure sur la forme et la taille des neurones.

L'analyse centrée sur les neurones permet des statistiques plus riches. Montré ici est la proportion des neurones les plus grands (à gauche) et les plus petits (à droite) trouvés dans la section, répartis par couche. Les plus gros neurones ont été trouvés dans la couche III du cortex et ont été suivis par les neurones de la couche V et de la couche VI. Sur les 50 plus gros neurones, \(43 (86\%)\) ont été trouvés dans la couche III, \(5 (10\%)\) dans la couche V et \(2 (4\%)\) dans la couche VI. Sur les 500 plus gros neurones, \(268 (54\%)\) ont été trouvés dans la couche III, \(142 (28\%)\) dans la couche V, \(87 (17\%)\) dans la couche VI et seulement \(3 (1\%)\) dans la couche IV, ce qui fait suite à des observations neuroanatomiques.

En utilisant la densité de neurones locaux, la couche I et la matière blanche peuvent être distinguées en ayant une faible densité de neurones, identifiant ainsi les régions clairsemées de la section, ou les régions denses contenant les couches II et IV, comme illustré à la Fig. 2. La région clairsemée peut en outre être divisée en utilisant la fonction de zone de coque - les neurones de la substance blanche auront une grande zone de coque, contrairement aux neurones de la couche I, dont la coque est liée entre la bordure du tissu et la couche dense II. En calculant les distances à la couche I et à la matière blanche, l'épaisseur corticale et la profondeur de chaque neurone sont dérivées, comme le montre la figure 4.

Les caractéristiques basées sur la densité locale et le rayon de coque convexe sont utilisées pour obtenir des caractéristiques tissulaires sans dessiner de profils et sans échantillonnage perpendiculaire au cortex. À gauche : les zones clairsemées sont séparées en couche I et matière blanche. Milieu : profondeur corticale. A droite : épaisseur corticale.

Bien que les ensembles de caractéristiques des neurones développés fournissent des descripteurs quantitatifs de l'organisation corticale, ils ne sont pas suffisants pour fournir une classification claire de la couche corticale correcte. Bien que certaines caractéristiques puissent être plus exprimées dans certaines couches que dans d'autres, il n'est pas simple de déterminer exactement ce qui change entre les couches, ou l'impact et l'interconnexion des différentes caractéristiques. Cela a conduit à l'hypothèse qu'il existe des informations contenues dans les caractéristiques développées qui peuvent être analysées, combinées et utilisées pour produire une classification précise des neurones concernant leur emplacement dans les couches corticales à travers des modèles plus complexes et plus expressifs. Une approche d'apprentissage automatique supervisé est utilisée sur un ensemble de données de couches segmentées manuellement afin de prédire avec précision la couche de chaque neurone dans la coupe histologique. Ainsi, des segmentations de couches peuvent être obtenues dans toute la section. Les attributions de caractéristiques pour le modèle sont étudiées pour identifier les caractéristiques tissulaires informatives.

Pour obtenir l'ensemble de données d'entraînement à partir duquel la méthode d'apprentissage automatique apprendra à classer les neurones en fonction de leurs couches, des portions des deux coupes histologiques numérisées ont été confiées à trois experts humains en histologie et en cytoarchitectonique qui ont délimité manuellement les frontières entre les couches du cortex. Les incohérences apparentes et les désaccords mutuels entre les experts, comme le montre la figure 5, montrent la présence d'un parti pris des experts. Les experts n'étaient pas d'accord sur les limites de toutes les couches, sauf sur la limite très apparente couche I/couche II. L'ensemble de données étiqueté manuellement contenait 12 647 neurones dans la section \(10\;\upmu \hbox {m}\) et 9821 neurones dans la section \(10\;\upmu \hbox {m}\).

Les arbres de décision boostés, une méthode d'apprentissage supervisé à la pointe de la technologie sur des données d'entrée tabulaires telles que les caractéristiques neuronales calculées, ont été choisis pour la prédiction et l'interprétation de la stratification corticale pour ses nombreux avantages. Les arbres de décision reflètent plus étroitement la prise de décision humaine que d'autres approches43, ce qui est particulièrement utile lors de la modélisation d'activités humaines, telles que la délimitation manuelle des couches corticales, un processus de prise de décision basé sur une combinaison d'informations sur les caractéristiques des neurones. Nous avons utilisé CatBoost44, une méthode basée sur le gradient boosting sur les arbres de décision qui est l'un des modèles les plus performants pour traiter les données tabulaires. Le modèle a été formé pour 100 itérations avec un taux d'apprentissage de 0,1 et d'autres paramètres par défaut. Les meilleures généralisations ont été obtenues en combinant les étiquettes manuelles des trois évaluateurs dans un ensemble. Trois modèles distincts ont été formés, un pour chaque évaluateur, et en utilisant les probabilités de sortie objectives softmax ont été additionnées, et la prédiction finale a été faite en utilisant un maximum sur toutes les classes pour chaque évaluateur. Les résultats de cette approche sont présentés à droite de la figure 6. Les classes de neurones sont prédites et les neurones sont classés avec précision d'une manière qui suit le schéma laminaire du cortex.

Un détail des couches corticales délimitées manuellement par les experts. Un désaccord important est observé sur les limites des couches, ainsi que sur le positionnement de la frontière entre le cortex et la substance blanche.

Apprendre à mapper le phénotype neuronal aux couches corticales à l'aide d'un pipeline d'apprentissage automatique classique. La représentation neuronale, ou phénotypage, est basée sur la segmentation automatique des neurones et l'analyse des caractéristiques morphologiques et texturales. Cette représentation est ensuite utilisée comme entrée d'un modèle d'apprentissage automatique qui a appris à résoudre la tâche de classification multiclasse en classant les neurones parmi les six couches du cortex. Le modèle a appris les variations des caractéristiques neuronales et a pu généraliser, c'est-à-dire créer des prédictions cohérentes et sensibles des couches sur l'ensemble de la section histologique. Le rectangle noir encadre la partie de la section qui a été étiquetée manuellement par trois experts et utilisée comme données de formation.

Des expériences avec différents ensembles de caractéristiques ont montré que bien que certaines combinaisons de caractéristiques atteignent une grande précision sur les données d'entraînement, cela ne garantit pas en soi que le modèle fonctionnera bien sur l'ensemble de la section histologique. L'introduction de caractéristiques basées sur la distance aux régions clairsemées ou denses a considérablement amélioré la capacité du modèle à séparer les régions des sections en parcelles suivant la disposition laminaire du cortex.

Sans l'existence d'une vérité terrain unique pour référence, la mesure de la performance du modèle est considérée dans le contexte de la variabilité inter-juges. Les données d'entraînement ont été divisées en sous-ensembles \(75\%\) d'entraînement et \(25\%\) de test, et les prédictions du modèle ont été comparées aux étiquettes manuelles des experts. En comparant les prédictions de la couche neuronale, la concordance moyenne entre deux experts était \(0,755 \pm 0,049\) pour \(10\;\upmu \hbox {m}\) et \(0,809 \pm 0,049\) pour \(20\;\upmu \hbox {m}\) coupe histologique. La précision moyenne du modèle, comparée aux trois experts, était de \(0,872\pm 0,042\) et de \(0,897 \pm 0,047\). On pourrait relier cela à la précision de l'approche de segmentation de Wagstyl sur le BigBrain, où la validation croisée, la précision moyenne par point sur le pli de test était de \(0,83 \pm 0,02\).

Dans cette étude, nous avons proposé une nouvelle approche pour analyser les caractéristiques corticales afin de faciliter des investigations scientifiques plus détaillées et spécifiques. Actuellement, un étalon-or est une annotation manuelle par des experts formés. Cependant, les experts humains sont souvent biaisés et les résultats obtenus dans une telle analyse sont souvent incohérents. Une caractéristique importante dans la délimitation des couches et des zones corticales est la taille neuronale. Nos résultats ont démontré que dans les régions analysées, qui appartiennent à l'isocortex homotypique du cortex préfrontal, les neurones de la couche III sont en général plus gros que les neurones de la couche V. Bien qu'un sens général soit que les neurones de la couche V sont plus gros que les neurones de la couche III, ce n'est pas vrai pour le cortex préfrontal. Les plus gros neurones pyramidaux du cortex cérébral se trouvent en effet dans la couche V (cellules de Betz du cortex moteur), cependant, dans la plupart des zones corticales, les neurones pyramidaux de la couche V sont plus petits que les neurones de la couche III3. Cette découverte confirme que les caractéristiques calculées donnent des résultats significatifs et suivent les observations neuroanatomiques.

Pour une compréhension plus approfondie du modèle et des fonctionnalités utilisées dans le pipeline, une enquête sur l'impact des fonctionnalités sur la prédiction de la classe du neurone a été réalisée à la fois au niveau global (modèle) et au niveau de l'instance (neurone individuel). Une approche récente pour mesurer les attributions de caractéristiques dans les modèles d'apprentissage, la mesure SHAP45, a été utilisée pour l'estimation des caractéristiques des neurones qui contribuent le plus à la classification des neurones au sein des couches. Les détails sur les valeurs SHAP et leur influence sur les sorties du modèle pour les ensembles de données \(10\;\upmu \hbox {m}\) et \(20\;\upmu \hbox {m}\) sont présentés à la Fig. 7, et en détail pour chaque couche corticale dans les deux sections du fichier d'informations supplémentaires, Fig. S.1 et Fig. S.2.

Importance des 15 principales caractéristiques neuronales au niveau du modèle à l'aide de l'analyse de l'importance des caractéristiques SHAP pour les sections \(10\;\upmu \hbox {m}\) (gauche) et \(20\;\upmu \hbox {m}\) (droite). Pour les traits qui utilisent les propriétés des neurones voisins, le nombre des voisins les plus proches est indiqué au début du nom du trait. Indépendamment des différences de densité neuronale, les modèles des deux sections préféraient approximativement un nombre similaire de neurones dans les quartiers les plus proches, qui étaient en moyenne de 500 neurones. Pour les deux sections, la profondeur corticale d'un neurone était la caractéristique la plus informative pour les modèles d'apprentissage automatique. Les modèles des deux sections reposaient également sur des caractéristiques liées à la taille (zone) des neurones voisins, ainsi que sur les distances par rapport aux zones de densités uniformément inférieures et supérieures. Les propriétés individuelles de forme et de texture des neurones qui ne tiennent pas compte des voisinages des neurones étaient les moins informatives et n'ajoutaient aucune valeur prédictive.

Un aspect important de cette approche est la capacité d'identifier les caractéristiques qui contribuent à prédire une seule instance des données, pour chaque neurone. Par exemple, la figure 8 montre quelles caractéristiques neuronales pour un neurone de la couche VI ont contribué à l'augmentation de la valeur SHAP de base et à la réalisation de la prédiction. La figure montre également l'impact des caractéristiques qui ont diminué la valeur de sortie pour la prédiction du même neurone en tant que neurone de la substance blanche.

La contribution de différentes caractéristiques pour prédire la couche d'un neurone peut être analysée au niveau de l'instance, pour chaque neurone individuel. En haut : caractéristiques neuronales d'un seul neurone de la couche III qui ont contribué à l'augmentation de la valeur SHAP de base et à la prédiction. En bas : l'importance des caractéristiques qui ont diminué la valeur de sortie pour la prédiction du même neurone qu'un neurone de couche II.

La fonction de profondeur corticale a eu un impact important sur la sortie du modèle. En effet, cela aide à intégrer des caractéristiques plus simples telles que les densités locales avec des observations anatomiques concernant la position d'un neurone dans le cortex. Les caractéristiques basées sur des mesures orientées qui mesurent le changement des propriétés cytoarchitectoniques dans différentes directions avaient également une importance considérable, étant capables d'identifier les neurones à la frontière des couches corticales. Il a été montré que s'appuyer sur des caractéristiques de niveau inférieur donne des caractéristiques qui ont un plus grand pouvoir discriminant et donc une plus grande importance. Cela est dû à leur capacité à surmonter les variations locales des caractéristiques des neurones et à prendre, par exemple, la moyenne de ces caractéristiques. En revanche, en utilisant des caractéristiques d'un neurone telles qu'une zone, il n'y a pas d'augmentation de la précision de la prédiction, ce qui se reflète dans la faible importance de ces caractéristiques. C'est probablement la raison pour laquelle les différentes méthodes d'analyse de motifs locaux et les méthodes classiques d'extraction de caractéristiques d'image ne réussissent pas très bien dans la segmentation de la couche corticale. Une plage de rayon de variabilité a été établie, donnant une estimation de la taille du voisinage du neurone dans lequel les mesures doivent être effectuées, il est donc suffisamment grand pour surmonter les variations locales de la distribution des neurones et reconnaître son emplacement dans la structure corticale d'une part, et d'autre part suffisamment étroit pour que les mesures ne soient pas confondues en atteignant trop loin dans les couches adjacentes.

Pour étudier les effets de l'épaisseur de la section, nous avons analysé le nombre de voisins les plus proches dans plusieurs plages fixes et établi que dans la section \(10\;\upmu \hbox {m}\) \(55,6\%\pm 0,7\%\) moins de neurones sont trouvés, par rapport aux sections \(20\;\upmu \hbox {m}\). D'autre part, on peut observer le nombre de voisins les plus proches dans les entités les plus informatives sélectionnées par les modèles. En observant les 20 principales caractéristiques des modèles entraînés sur chaque section, une augmentation du nombre moyen de voisins dans les caractéristiques peut être notée dans la section \(10\;\upmu \hbox {m}\) (630 contre 580), cependant, la différence n'est pas statistiquement significative. Les deux résultats corroborent le raisonnement de la section Matériels et méthodes concernant la plage hypothétique dans laquelle les valeurs du plus proche voisin doivent être calculées et selon laquelle il convient de préférer le nombre de voisins aux plages prédéfinies.

Au cours d'expériences avec différents modèles, il a été remarqué que des parties de la couche III et de la couche VI sont parfois divisées en sous-couches qui suivent la direction de la structure laminaire, bien qu'étant très courtes et ne s'étendant pas sur une partie significative de la tranche. D'autres investigations utilisant la méthodologie développée peuvent fournir un aperçu plus détaillé de la sous-couche de la structure corticale.

La méthode proposée a démontré sa capacité à généraliser sur des sections avec un ensemble de données d'entraînement très limité, montrant des résultats prometteurs et indiquant qu'elle pourrait être transférable à d'autres cerveaux. Cependant, en raison de la complexité du cerveau, des recherches supplémentaires utilisant de plus grandes quantités de données histologiques d'une plus grande variabilité sont nécessaires pour démontrer avec certitude dans quelle mesure ces résultats peuvent être généralisés sur différents cerveaux. Cela permettra également de tester davantage l'approche dans différentes zones du cerveau, la coloration des tissus et les plans de coupe. Dans le tranchage oblique, où l'angle du plan de tranchage peut influencer la forme des neurones, par exemple, les neurones pyramidaux n'apparaîtront pas comme des triangles si le tranchage était perpendiculaire aux colonnes neuronales. Cette limitation peut être surmontée en utilisant la représentation 3D des neurones.

Nous avons proposé une nouvelle méthodologie pour modéliser la cytoarchitectonique cérébrale qui s'appuie sur le niveau cellulaire et déduit des structures plus grandes en créant des descripteurs de tissus au niveau des neurones basés sur les données et basés sur les caractéristiques des neurones individuels ou le phénotypage neuronal. Cela contraste avec les autres approches actuelles en neurosciences, qui sont principalement basées sur des données de pixels. Le mouvement de l'analyse pixel par pixel vers l'analyse centrée sur les neurones, dans laquelle la structure du cerveau est étudiée à travers le prisme de la relation entre les neurones, au lieu de s'appuyer uniquement sur les valeurs changeantes des pixels dans l'image histologique, véhicule un nouveau paradigme dans le domaine et permet d'introduire des méthodes d'autres disciplines. Ici, nous nous référons au changement dans la façon dont les données histologiques sont recueillies, examinées et comprises, et à l'introduction de méthodes d'apprentissage automatique qui fonctionnent sur des données tabulaires, pour lesquelles les représentations neuronales devaient d'abord être faites. En s'appuyant davantage sur des méthodes axées sur les données, notre approche réduit le besoin d'interventions et d'interprétations dépendantes de l'homme, ce qui permet une quantification plus objective et reproductible à grande échelle. Ces paramètres permettent de nouvelles connaissances sur l'organisation de la microstructure corticale et les différences subtiles en neuropathologie. En permettant l'émergence de nouvelles descriptions et d'une meilleure compréhension de la structure cérébrale dans différents domaines et stades de développement, notre travail facilite le mouvement vers des investigations entièrement automatiques, à haut débit et objectives, permettant le traitement de quantités toujours plus importantes de données histologiques disponibles dans le monde entier dans les centres de recherche aujourd'hui.

Le scénario d'utilisation de la méthodologie proposée a été démontré sur une région particulière du cerveau et validé à l'aide d'un ensemble de données étiquetées manuellement par trois experts. Notre méthodologie est facilement extensible avec de nouvelles caractéristiques neuronales telles que différentes colorations ou cartes de récepteurs et permet l'utilisation d'autres méthodes de calcul basées sur l'apprentissage automatique, telles que les réseaux de neurones graphiques, qui inciteront de futures initiatives de recherche dans le domaine des neurosciences computationnelles.

Les ensembles de données générés pendant et/ou analysés pendant l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Brodmann, K. Théorie comparée de la localisation du cortex cérébral présentée dans ses principes sur la base de la structure cellulaire (Barth, 1909).

Google Scholar

Judaš, M., Cepanec, M. & Sedmak, G. La carte de Brodmann du cortex cérébral humain - ou les cartes de Brodmann ?. Trad. Neurosci. 3, 67–74 (2012).

Article Google Scholar

de Economo, CF & Koskinas, GN La cytoarchitecture du cortex cérébral humain adulte (Springer, 1925).

Google Scholar

Kaas, JH L'organisation fonctionnelle du cortex somatosensoriel chez les primates. Anne. Anat. Anatomischer Anzeiger 175, 509–518 (1993).

Article CAS PubMed Google Scholar

Lutnick, B. et al. L'invention concerne une technique d'annotation itérative intégrée pour faciliter la formation de réseaux neuronaux dans l'analyse d'images médicales. Nat. Mach. Renseignement. 1, 112–119 (2019).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Hudspeth, A., Ruark, J. & Kelly, J. Cartographie cytoarchitectonique par microdensitométrie. Proc. Natl. Acad. Sci. 73, 2928-2931 (1976).

Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hopf, A. Enregistrement de la myéloarchitecture du lobe frontal humain avec une méthode d'extinction. J. Hirnforsch. 10, 259 (1968).

CAS PubMed Google Scholar

Schleicher, A., Amunts, K., Geyer, S., Morosan, P. & Zilles, K. Méthode indépendante de l'observateur pour la parcellisation microstructurale du cortex cérébral : une approche quantitative de la cytoarchitectonique. Neuroimage 9, 165–177. https://doi.org/10.1006/nimg.1998.0385 (1999).

Article CAS PubMed Google Scholar

Zilles, K., Schleicher, A., Palomero-Gallagher, N. & Amunts, K. Analyse quantitative de l'architecture des cyto et récepteurs du cerveau humain. Dans Brain Mapping: The Methods (Second Edition) 573–602 (Elsevier, 2002).

Schleicher, A., Zilles, K. & Kretschmann, H. Enregistrement automatique et évaluation d'un indice de valeur de gris dans les coupes histologiques. Verh Anat Ges 72, 413-415 (1978).

Google Scholar

Amunts, K. & Zilles, K. Cartographie architecturale du cerveau humain au-delà de Brodmann. Neurone 88, 1086-1107 (2015).

Article CAS PubMed Google Scholar

Meyer, HS et al. Nombre et distribution laminaire des neurones dans une colonne de projection thalamocorticale du cortex vibrissal de rat. Cerb. Cortex 20, 2277-2286 (2010).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Amunts, K. et al. Bigbrain : un modèle de cerveau humain 3D à ultra haute résolution. Sciences 340, 1472-1475 (2013).

Article ADS CAS PubMed Google Scholar

Wagstyl, K. et al. Cartographie de la structure laminaire corticale dans le bigbrain 3d. Cerb. Cortex 28, 2551–2562 (2018).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Quabs, J. et al. Cytoarchitecture, cartes de probabilité et ségrégation de l'insula humaine. Neuroimage 260, 119453 (2022).

Article PubMed Google Scholar

Wagstyl, K. et al. La segmentation automatisée des couches corticales dans le bigbrain révèle des gradients d'épaisseur corticaux et laminaires divergents dans les cortex sensoriel et moteur. PLoS Biol. 18, e3000678 (2020).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kiwitz, K., Schiffer, C., Spitzer, H., Dickscheid, T. & Amunts, K. Les réseaux d'apprentissage en profondeur reflètent les caractéristiques cytoarchitectoniques utilisées dans la cartographie cérébrale. Sci. Rép. 10, 1–15 (2020).

Article Google Scholar

Nosova, S., Snopova, L. & Turlapov, V. Détection automatique des neurones, des astrocytes et des couches pour le cortex de souris coloré au nissl. J.WSCG 25, 143-150 (2017).

Google Scholar

Li, D. et al. Discrimination de la structure hiérarchique des couches corticales dans les données de microscopie à 2 photons par apprentissage automatique non supervisé et supervisé combiné. Sci. Rep. 9, 7424 (2019).

Article ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tizhoosh, HR et al. Recherche d'images pour consensus : l'IA peut-elle supprimer la variabilité de l'observateur en pathologie ?. Suis. J. Pathol. 191, 1702-1708 (2021).

Article PubMed Google Scholar

van Albada, SJ et al. Apporter des informations anatomiques dans des modèles de réseaux neuronaux. prétirage arXiv arXiv:2007.00031 (2020).

Danuser, G. Vision par ordinateur en biologie cellulaire. Cellule 147, 973–978 (2011).

Article CAS PubMed Google Scholar

Grys, BT et al. Approches d'apprentissage automatique et de vision par ordinateur pour le profilage phénotypique. J. Cell Biol. 216, 65-71 (2017).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Judas, M. et al. La collection de cerveaux humains de Zagreb : une ressource unique, polyvalente mais sous-exploitée pour la communauté des neurosciences. Anne. NY Acad. Sci. 1225, E101–E130 (2011).

Article Google Scholar

Hsu, S.-M., Raine, L. & Fanger, H. Utilisation d'anticorps antiavidine et d'un complexe avidine-biotine-peroxydase dans les techniques d'immunoperoxydase. Suis. J.Clin. Pathol. 75, 816–821 (1981).

Article CAS PubMed Google Scholar

Otsu, N. Une méthode de sélection de seuil à partir d'histogrammes en niveaux de gris. IEEE Trans. Syst. Homme Cybern. 9, 62–66 (1979).

Article Google Scholar

Štajduhar, A., Džaja, D., Judaš, M. & Lončarić, S. Détection automatique de neurones dans des images histologiques colorées au néon du cerveau humain. Physique A 519, 237-246 (2019).

Article ADS MathSciNet MATH Google Scholar

Štajduhar, A., Lepage, C., Judaš, M., Lončarić, S. & Evans, AC Localisation 3D de neurones dans des images histologiques en fond clair. Dans ELMAR (ELMAR), 2018 60e Symposium international 75–78 (IEEE, 2018).

Upschulte, E., Harmeling, S., Amunts, K. & Dickscheid, T. Réseaux de proposition de contour pour la segmentation des instances biomédicales. Méd. Image anale. 77, 102371 (2022).

Article PubMed Google Scholar

Rueden, CT et al. Imagej 2 : Imagej pour la prochaine génération de données d'images scientifiques. BMC Bioinform. 18, 529 (2017).

Article Google Scholar

Menu d'analyse d'ImageJ. https://imagej.nih.gov/ij/docs/menus/analyze.html. Consulté : 2022-09-30.

Rodriguez, A. & Laio, A. Regroupement par recherche rapide et découverte de pics de densité. Sciences 344, 1492-1496 (2014).

Article ADS CAS PubMed Google Scholar

Ankerst, M., Breunig, MM, Kriegel, H.-P. & Sander, J. Optics : ordonner les points pour identifier la structure de regroupement. Dans ACM Sigmod Record Vol. 28/2 49–60 (ACM, 1999).

Campello, RJ, Moulavi, D., Zimek, A. & Sander, J. Estimations de densité hiérarchique pour le regroupement des données, la visualisation et la détection des valeurs aberrantes. ACM Trans. Savoir. Découvert. Données (TKDD) 10, 5 (2015).

Google Scholar

Bentley, JL Arbres de recherche binaires multidimensionnels utilisés pour la recherche associative. Commun. ACM 18, 509–517 (1975).

Article MATH Google Scholar

Maneewongvatana, S. & Mount, DM C'est normal d'être maigre, si vos amis sont gros. Au Centre de calcul géométrique 4e atelier annuel sur la géométrie computationnelle Vol. 2 1–8 (1999).

Magurran, AE Mesure de la diversité biologique (Wiley, 2013).

Google Scholar

Nagendra, H. Tendances opposées en réponse aux indices Shannon et Simpson de la diversité des paysages. Appl. Géogr. 22, 175-186 (2002).

Article Google Scholar

Shannon, CE Une théorie mathématique de la communication. Bell Syst. Technologie. J. 27, 379–423 (1948).

Article MathSciNet MATH Google Scholar

Simpson, EH Mesure de la diversité. Nature 163, 688 (1949).

Article ANNONCES MATH Google Scholar

Bramer, M. Principes d'exploration de données Vol. 180 (Springer, 2007).

MATH Google Scholar

Liu, S., Wang, X., Liu, M. et Zhu, J. Vers une meilleure analyse des modèles d'apprentissage automatique : une perspective d'analyse visuelle. Informatique visuelle 1, 48–56 (2017).

Article Google Scholar

James, G., Witten, D., Hastie, T. & Tibshirani, R. Une introduction à l'apprentissage statistique Vol. 112 (Springer, 2013).

Livre MATH Google Scholar

Dorogush, AV, Ershov, V. & Gulin, A. Catboost : Amplification du dégradé avec prise en charge des fonctionnalités catégorielles. prétirage arXiv arXiv:1810.11363 (2018).

Lundberg, SM & Lee, S.-I. Une approche unifiée pour interpréter les prédictions des modèles. Dans Advances in Neural Information Processing Systems Vol. 30 (eds Guyon, I. et al.) 4765–4774 (Curran Associates, Inc., 2017).

Google Scholar

Télécharger les références

Cette publication a été soutenue par l'Union européenne par le biais du Fonds européen de développement régional, du programme opérationnel Compétitivité et du programme opérationnel de cohésion, accords de subvention n° KK.01.1.1.01.0007, CoRE - Neuro et KK.01.1.1.01.0009, "DATACROSS" ; et le Fonds d'excellence en recherche Apogée Canada, décerné à l'Université McGill pour l'initiative Des cerveaux en santé pour une vie en santé. Les auteurs expriment leur gratitude à Dora Sedmak de l'Institut croate de recherche sur le cerveau (CIBR), École de médecine, Université de Zagreb, et à Jennifer Novek de l'Institut neurologique de Montréal (INM), Université McGill, pour leurs efforts dans l'étiquetage des neurones et les discussions utiles. Un merci spécial à Claude Lepage de l'INM, Université McGill, pour avoir lu attentivement le document et fourni des commentaires constructifs. Les auteurs dédient cet article à la mémoire de Tomislav Lipić.

Tomislav Lipić est décédé.

École de santé publique "Andrija Štampar", École de médecine, Université de Zagreb, 10000, Zagreb, Croatie

Andrija Štajduhar

Institut croate de recherche sur le cerveau, École de médecine, Université de Zagreb, 10000, Zagreb, Croatie

Andrija Štajduhar, Miloš Judaš & Goran Sedmak

Laboratoire d'apprentissage automatique et de représentation des connaissances, Institut Ruder Bošković, 10000, Zagreb, Croatie

Tomislav Lipic

Faculté de génie électrique et d'informatique, Université de Zagreb, 10000, Zagreb, Croatie

Sven Lončarić

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

COMME. et TL a conçu le papier et mené des expériences. SL et MJ ont initié et supervisé la recherche. MJ et GS ont fourni des données et conçu des expériences. Tous les auteurs ont analysé et interprété les résultats en collaboration. A.Š., TL et GS ont préparé le manuscrit. Tous les auteurs ont révisé et vérifié la version finale du manuscrit.

Correspondance à Andrija Štajduhar.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International, qui autorise l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur tout support ou format, à condition que vous accordiez le crédit approprié à l'auteur ou aux auteurs originaux et à la source, fournissez un lien vers la licence Creative Commons et indiquez si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel de tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur. Pour voir une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Réimpressions et autorisations

Štajduhar, A., Lipić, T., Lončarić, S. et al. Approche d'apprentissage automatique interprétable pour l'analyse centrée sur les neurones de la cytoarchitecture corticale humaine. Sci Rep 13, 5567 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-32154-x

Télécharger la citation

Reçu : 11 octobre 2022

Accepté : 23 mars 2023

Publié: 05 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-32154-x

Toute personne avec qui vous partagez le lien suivant pourra lire ce contenu :

Désolé, aucun lien partageable n'est actuellement disponible pour cet article.

Fourni par l'initiative de partage de contenu Springer Nature SharedIt

En soumettant un commentaire, vous acceptez de respecter nos conditions d'utilisation et nos directives communautaires. Si vous trouvez quelque chose d'abusif ou qui ne respecte pas nos conditions ou directives, veuillez le signaler comme inapproprié.